碳酸氢钠治疗严重代谢性酸中毒和急性肾损伤的BICARICU-2随机临床试验

期刊：JAMA

作者：Boris Jung; Mathieu Jabaudon; Audrey De Jong; et al.

分区：中科院一区

影响因子：55

主要研究内容

本研究（BICARICU-2 随机临床试验）探讨了静脉输注碳酸氢钠对重度代谢性酸中毒（pH ≤ 7.20）合并中重度急性肾损伤患者的疗效。试验纳入 640 名患者，随机分为碳酸氢钠组和对照组。结果显示，两组在 90 天全因死亡率上无显著差异（62.1% vs 61.7%）。但碳酸氢钠组患者的肾脏替代治疗使用率较低（35% vs 50%），且起始时间延迟。研究表明，碳酸氢钠虽不能降低死亡率，但可能减少或延缓肾脏替代治疗的需求。

摘要

背景：碳酸氢钠输注对合并重度代谢性酸中毒和中重度急性肾损伤患者的预后影响尚不明确。

方法：本研究为多中心RCT研究，纳入640例pH ≤ 7.20，合并KDIGO标准2–3期急性肾损伤的ICU患者，以1:1的比例随机分配入两组，碳酸氢钠组输注4.2%碳酸氢钠至pH ≥ 7.30，对照组不输注，对纳入患者进行90天随访。主要结局为90天全因死亡率。次要结局包括第28天和第180天全因死亡率；器官支持治疗、升压药或有创机械通气的使用；ICU住院天数和总住院天数；ICU获得性感染；液体平衡；第7天SOFA评分，以及第90天的严重肾功能不全。

结果：两组90天全因死亡率无显著差异，但碳酸氢钠组肾脏替代治疗使用率更低。未发现分组对其他次要结局（包括不良事件）有影响的证据。

结论：对于患有重度代谢性酸中毒和中重度急性肾损伤的患者，静脉输注碳酸氢钠并未影响死亡率。

研究背景

2018年的随机多中心临床试验BICARICU-1在未加选择的伴有重度代谢性酸中毒的危重患者中，比较输注4.2%静脉碳酸氢钠与不输注碳酸氢钠的效果。28天死亡率、第7天器官衰竭或两者共同构成的复合结局在两组间没有显著差异。然而，对中到重度AKI患者的随机分层分析显示，对照组第28天死亡率为63%，碳酸氢钠组为46%。此外，在该分层中，对照组73%的患者和碳酸氢钠组51%的患者接受了肾脏替代治疗。

    随后的其他研究表明，碳酸氢钠输注可能对患有重度酸中毒和严重AKI、极重度代谢性酸中毒（pH<7.15）或年龄大于60岁、脓毒症和中度酸中毒的患者有益。碳酸氢钠给药与30天死亡率降低相关。此外，关于肾脏替代治疗启动时机的研究表明，在大多数情况下，延迟危重患者的KRT是安全的，并且可能比早期启动带来更少的不良事件。另有证据表明，对酸中毒患者使用碳酸氢钠可作为延迟启动KRT的临时措施。

本随试验旨在评估碳酸氢钠输注是否能改善同时患有重度代谢性酸中毒和中重度AKI的危重患者的第90天全因死亡率。  

研究方法

研究人群

纳入标准：年龄大于18岁；入住ICU后48小时内SOFA评分大于4或动脉乳酸浓度大于等于2 mmol/L；入组前6小时内满足以下标准：pH≤7.20、血清碳酸氢盐水平≤20 mmol/L、PaCO₂≤45 mm Hg、中重度AKI（定义为KDIGO分级2或3期）。

排除标准：呼吸性酸中毒（自主呼吸时PaCO₂高于45 mm Hg）；已证实的胃肠道（大于1500 mL/24小时）或泌尿道碳酸氢盐丢失；基线肾小球滤过率≤10 mL/min；酮症酸中毒；已接受过碳酸氢盐输注；在筛选前24小时或计划在接下来6小时内接受KRT；外源性酸中毒；妊娠或哺乳期；预期寿命少于48小时。

随机化与分层

患者于入住ICU后48小时内，通过中央计算机系统以1:1比例随机分配。

分层因素：1.年龄（<65岁 vs ≥65岁）；2.初始pH值（≤7.10 vs 7.11–7.20）。

干预措施

实验组：①静脉输注4.2%碳酸氢钠，目标 pH ≥ 7.30，持续至28天ICU住院结束；②单次输注125–250 mL/30分钟，24小时内最大剂量1000 mL；③每次输注结束后1至4小时进行血气分析。

对照组不给予碳酸氢钠或安慰剂。两组的KRT适应症是标准化的。

结局指标

主要结局：第90天全因死亡率。

次要结局：第28、180天死亡率；KRT、升压药、机械通气使用；ICU及总住院时长；液体平衡、第7天SOFA评分、ICU获得性感染、第90天的严重肾功能不全事件。

样本量估算

在BICARICU-1试验中，伴有中重度AKI分层患者的第90天全因死亡率在使用碳酸氢钠治疗组为64%，未使用组为81%。为有80%的把握度检测出碳酸氢钠治疗使第90天全因死亡率绝对降低10%，需要588例患者。我们假设少于8%的患者将有不可评估的数据，因此计划纳入640例患者。

统计方法

试验对两个不同的数据集进行分析：

主要分析集：意向性分析，按照最初随机化分组进行分析。

符合方案集：按实际治疗分组（在最初列入对照组的病例中，有47例在实践过程给予小苏打，与实验组交叉）。

对于主要结局第90天死亡率的分析：χ² 检验进行组间率比较；建立逻辑回归模型，调整混杂因素；通过混合效应模型，评估和校正不同中心之间可能存在的实践差异；通过逆概率加权，校正非随机不依从导致的偏倚。使用 Kaplan-Meier法绘制生存曲线，以log-rank检验比较两组生存分布的差异。采用Cox比例风险回归模型，进行时间-风险分析。

对于次要结局：使用绝对频率差或中位数差进行评估；混合回归模型描述生物学参数随时间的变化。

亚组分析：分析主要结局

亚组包含：随机化分层（pH和年龄）；预设亚组（脓毒症和SOFA评分中位数）；事后亚组（肾脏SOFA评分、血清乳酸水平、入院类型、心脏骤停、失血性休克和中心）

研究结果

研究共筛查了 3202名 符合“危重成人、急性肾损伤伴酸中毒”基本特征的患者，其中 2562名患者因不符合具体入排标准被排除。共纳入640名患者随机分为两组（每组320人）。

按随机分组进行统计分析：碳酸氢钠组入组320名患者中，排除6名（2名撤销同意、2名缺乏法律规定的民事行为能力、2名重复入组）最终314名进入主要分析；对照组入组320名患者中，排除7名（3名缺乏法律规定的民事行为能力、2名撤销同意、2名无医保）最终313名进入主要分析。最终，主要分析集（意向性分析集）共包含 627 名患者。

按“实际接受治疗”原则重新分组进行分析：碳酸氢钠组最终纳入349人，来源为治疗过程中实际接受碳酸氢钠治疗的359人，剔除极端异常血气、筛选前已接受碳酸氢钠治疗、无急性肾损伤等偏离实验方案的10人；对照组最终纳入252人，来源为治疗过程中实际未接受碳酸氢钠治疗的268人，剔除极端血气值、筛选前用药等偏离实验方案的16人.

基线表

表格呈现的是本研究中最终纳入分析的627例患者的基本情况（干预组314例，对照组313例）。关键的酸碱指标（pH、碳酸氢根、乳酸以及PaCO₂）两组几乎一致。

反映总体病情的SOFA总分、以及各器官系统的SOFA亚评分，特别是心血管和肾脏亚评分，两组间无显著差异。需要高级生命支持的比例两组间也基本持平。

两组间酸中毒的病因构成比例也基本吻合。

表二

研究设定的主要结局：第90天的全因死亡率两组间无差异。

次要结局：这项研究中肾脏替代治疗相关指标在两组间存在显著差异。第28天时，碳酸氢钠组有35% 的患者接受了肾脏替代治疗，而对照组高达50%，两组之间差异具有统计学意义，且碳酸氢钠组启动治疗的中位时间也显著延迟。这强烈提示，碳酸氢钠治疗可以显著减少患者对KRT的需求，并可能将其启动时间推迟。

此外，血流感染的发生率在两组间存在差异，这或许与碳酸氢钠组患者KRT使用率显著降低有关。

图A：第90天全因死亡的累积发生率曲线。这张生存曲线图显示，代表碳酸氢钠组的橙色曲线和代表对照组的蓝色曲线，从研究开始到第90天，几乎完全重叠在一起，没有拉开任何有临床意义的距离。其对应的统计量化指标，风险比为0.97，95%置信区间为0.80到1.19，P值0.78。即两组患者的生存率在整个90天观察期内没有任何显著差异。补充信息显示，两组患者死亡发生的中位时间也极为接近，碳酸氢钠组是入组后18天，对照组是16天。进一步印证了碳酸氢钠治疗不能改变死亡时间进程。

图B：前28天内启动肾脏替代治疗的累积发生率曲线。代表对照组的蓝色曲线快速上升，意味对照组患者在入组早期就启动了KRT。而碳酸氢钠组的橙色曲线上升平缓得多，两条曲线之间明显分离。其对应的统计指标提示，风险比为0.59，95%置信区间为0.46到0.75，P值小于0.001。即与对照组相比，接受碳酸氢钠治疗的患者，在整个28天内需要启动KRT的风险降低。同时，从治疗启动时间看，碳酸氢钠组患者启动KRT的中位时间显著延迟至入组后4.5天，而对照组仅为1天。

森林图

系统性地展示了在第90天死亡率这一主要结局上，各个预设和事后亚组的分析结果。每一条亚组的横向置信区间，都与总体结果的区间一样，横跨了无效线。研究没有发现任何可靠的证据能够支持碳酸氢钠在前文提到的特定亚组患者中具有生存获益。

另外，按“实际接受治疗”原则重新分组进行的数据分析中，也未发现碳酸氢钠输注对第90天全因死亡率有影响的证据。

在接受碳酸氢钠的349例患者中，有134例（38%）使用了KRT，而在未接受碳酸氢钠的252例患者中，有118例（47%）使用了KRT。

结果与主要分析集基本相似，进一步验证主要分析结果的稳健性。

讨论

主要结局（阴性）

对于合并重度代谢性酸中毒与中重度急性肾损伤的危重患者，碳酸氢钠治疗未能降低90天全因死亡率。

关键次要结局（阳性）

碳酸氢钠治疗显著减少肾脏替代治疗需求：碳酸氢钠组KRT使用率更低。

碳酸氢钠治疗可能降低感染风险：碳酸氢钠组ICU获得性血流感染发生率更低。

与BICARICU-1试验产生差异的可能原因

BICARICU-1中，中重度AKI仅为分层因素，样本量较小，其差异性结果可能存在偶然因素。

本研究一半研究中心与先前不同，临床实践可能存在差异。

患者人群与预后不同：本研究观察到的90天死亡率为62%，低于基于BICARICU-1预测的70-80%。

KRT实践模式改变：本研究整体KRT使用率较先前研究更低、启动更晚。

碳酸氢钠可能作为一种安全的过渡治疗，帮助部分患者避免或延迟KRT：

本研究支持将碳酸氢钠视为一种安全的、用于延迟或避免肾脏替代治疗的“桥接”或“过渡性”治疗，而非降低死亡率的“救命”治疗。

与对照组相比，碳酸氢组血液感染患者比例下降可能与KRT使用减少有关。

碳酸氢钠可能被用作挽救性治疗：

随机分配到对照组的患者中有47例接受了碳酸氢钠治疗。

这47例患者的第90天全因死亡率为72%，而对照组和碳酸氢钠组为62%。

这47例患者中有31例（66%）使用了KRT，而随机分组的碳酸氢钠组314例患者中仅有109例（35%）使用。

从以上数据来看，给予碳酸氢钠似乎是疾病严重程度的一个标志，并可能被用作挽救性治疗。

局限性

首先，本试验是开放标签设计。考虑到患者病情的严重性，试验允许临床医生查看血气测量结果。

其次，碳酸氢钠剂量并非根据实验室检查或每位患者的体重计算，而是根据个体情况以pH≥7.30为目标，24小时内最大剂量为4.2%碳酸氢钠1000ml。

第三，313例对照组患者中有47例（15%）最终接受了碳酸氢钠治疗。办事，根据实际接受的治疗区分对照组和碳酸氢钠组患者的符合方案集分析显示，两组间第90天全因死亡率没有显著差异。

第四，两组均建议在出现危及生命的高钾血症、严重酸中毒或容量超负荷时启动KRT。但碳酸氢钠输注会升高pH，可能延迟了碳酸氢钠组的KRT启动。 

文献原文：