左西孟丹促进严重心源性休克患者脱离ECMO LEVOECMO随机临床试验
期刊：JAMA
分区：中科院一区
影响因子：55
研究背景
对于因严重但可能可逆的心源性休克（如心肌炎，或心肌梗死、心脏术后、心脏骤停后的心肌顿抑）而接受静脉-动脉体外膜肺氧合（VA-ECMO）支持的患者，VA-ECMO 通常可作为短期桥梁，在支持数日后予以撤除，以促进心功能恢复。尽管 VA-ECMO 被视为难治性心力衰竭的最后挽救手段，但其与一系列严重并发症相关，包括左心室血液淤滞伴血栓形成、肺水肿、感染、出血及外周血管缺血。这些并发症随支持时间延长而显著增加，显著增加发病率和死亡率，延长重症监护病房（ICU）及住院时间，并加重医疗负担。
左西孟旦是一种具有血管舒张作用的正性肌力药物，通过增强心肌收缩蛋白对钙的敏感性来提升心肌收缩力，而不增加细胞内钙浓度。此外，该药还具有抗炎、抗氧化及心脏保护作用。在急性失代偿性心力衰竭中，左西孟旦可改善症状，但与多巴酚丁胺相比并未显示出改善患者生存率的优势。左西孟旦在心源性休克中的证据仍较为有限，一项相关随机对照试验（RCT，NCT04020263）的结果尚待公布。而在其他临床情况下（包括感染性休克和心脏围手术期），大型 RCT 均未证明左西孟旦具有临床益处，尽管汇总分析数据表明对于射血分数降低的高危心脏手术患者，左西孟旦可能具有降低死亡率的趋势。在接受 VA-ECMO 治疗的难治性心源性休克患者中，回顾性非随机研究和荟萃分析结果提示，左西孟旦可能促进和加速ECMO撤机，并具有潜在生存获益。然而，支持左西孟旦在难治性心源性休克患者应用的证据等级仍显不足。
左西孟旦促进 VA-ECMO 撤机试验（LEVOECMO）是首项多中心、双盲、安慰剂对照随机对照试验，旨在明确早期给予左西孟旦对严重但可能可逆的心源性休克患者成功脱离 VA-ECMO 所需时间的影响。
研究设计
LEVOECMO试验是一项由研究者发起的双盲、多中心安慰剂随机对照试验。 于2021年8月27日至2024年9月10日在法国11个中心开展，最终随访日期为2024年11月10日。所有参与研究的重症监护室（ICU）均为在成人静脉-动脉体外膜肺氧合（VA-ECMO）救治方面具备丰富经验的医疗或外科单位。试验的详细设计方案见试验方案（补充材料1）与统计分析计划（补充材料2）。本研究方案由科学委员会拟定，并获机构审查委员会批准（批件号：Comité de Protection des Personnes Ouest III–Poitiers 20.10.06.44001）。试验过程遵循《临床试验报告统一标准》（CONSORT）指南。
患者安全性由独立的数据与安全监测委员会进行定期评估，该委员会以盲态方式对所有不良事件进行分析。
参与者纳排标准
试验纳入了因急性心源性休克对常规治疗无效，并在入组前48小时内开始接受VA-ECMO支持的成年患者。启动VA-ECMO的决定由治疗团队自行裁量。
主要排除标准包括：年龄小于18岁；在随机前超过48小时已启动VA-ECMO；在ECMO启动前48小时内，心肺复苏时间超过30分钟；不可逆的神经系统病变；预期左心室功能无法恢复的终末期心肌病；心肌梗死的机械并发症；主动脉瓣反流大于II级；已接受心脏移植的患者使用VA-ECMO；随机当天患者处于濒死状态；简化急性生理学评分II大于90；以及随机前30天内有尖端扭转型室性心动过速病史。
最终205例患者按1:1随机分配至左西孟旦组（n=101）或安慰剂组（n=104），基线特征均衡（中位年龄58岁，男性72.7%，主要病因包括心脏术后（38.5%）、急性心肌梗死（27.3%）和心肌炎（13.7%））。
随机化
本研究将符合条件的患者按 1:1 的比例随机分配至左西孟旦组或安慰剂组。随机化由 Pitié Salpêtrière 医院临床研究单位的统计学家通过计算机生成，并在纳入前 20 例患者（采用均衡随机分配）后，使用最小化法进行，分配不平衡概率设为 0.8。最小化的协变量包括心源性休克的主要病因（急性心肌梗死、心肌炎、心脏术后或其他原因）以及研究中心。为隐藏分组，随机分配通过集中的 24 小时互联网服务（CleanWeb, Télémedecine Technologies）实时完成。
实验干预
左西孟旦或安慰剂均以连续输注24小时的方式给药，且不给予负荷剂量。初始输注速度为每分钟0.15 μg/kg，若2小时内未出现限制输注速率的不良反应，则速度增至每分钟0.20 μg/kg。安慰剂由含核黄素的复合维生素（Cernevit, Baxter）配制，其颜色与左西孟旦一致，外观无法区分。试验分为两个阶段：第一阶段（2021年8月27日至2023年3月29日）中，左西孟旦与安慰剂均由 Orion Pharmaceuticals 无偿提供；第二阶段（2023年12月13日至2024年9月10日），左西孟旦的部分费用由 Orion Pharmaceuticals 资助，安慰剂则购自 Baxter。为维持双盲设置，由指定护士使用药房提供的、内含左西孟旦或安慰剂的专用药盒配制治疗药物。所制备的左西孟旦与安慰剂为外观完全相同的制剂。试验参与者、临床医生及结局评估者均对分组情况不知情。若患者发生过敏反应、严重低血压（见结果部分）或难治性心律失常，则停止研究药物输注。
联合干预
在两组中，患者接受了相似的镇静、抗凝、血流动力学、ECMO 和回路管理。两组均采用 VA-ECMO 方案脱机
数据收集
研究收集的数据包括患者基线特征、疾病严重程度、心源性休克病因、超声心动图参数、实验室指标及血流动力学参数，并在入组时记录了血管活性药物与正性肌力药物的使用情况。随机分组后60天内，在ICU住院期间持续记录干预与联合干预数据，涵盖ECMO运行参数、序贯器官衰竭评估（SOFA）评分、使用主动脉内球囊泵或微轴流泵（Impella, Johnson & Johnson MedTech）进行的左心室辅助，以及血管加压药的用量。此外，也记录了提前终止治疗的患者例数
主要结局和次要结局
主要结局为随机分组后30天内成功撤除ECMO的时间。ECMO撤机（即脱离ECMO支持）被视为成功的条件是：患者在撤机后30天内存活，且未再次使用ECMO、未接受其他机械循环支持或心脏移植。为此，分析中纳入了两个竞争事件：（1）撤机失败，定义为需要再次运行ECMO、使用其他机械循环支持、接受心脏移植，或在ECMO撤机后30天内死亡；（2）在ECMO支持期间死亡。若患者在随机分组后30天时仍存活并继续接受ECMO支持，且未发生任何竞争事件，则其数据在分析中被截尾。对于发生多个竞争事件的患者，仅将首个竞争事件纳入主要结局分析。因此，判定ECMO成功撤机需在撤机后进行为期30天的随访（若在随机分组后第30天撤机，则最长随访至随机分组后第60天），并以撤除ECMO的日期作为事件发生时间。
预先设定的次要结局包括：30天和60天的全因死亡率；第30天时无器官衰竭（各系统SOFA评分为0-1分）的存活天数；ECMO及机械通气的持续时间，以及30天和60天内未使用ECMO和通气的天数（死亡计为0天）；儿茶酚胺类药物的使用持续时间及第30天未使用该类药物的存活天数；肾脏替代治疗的持续时间及第30天未进行肾脏替代治疗的存活天数；第30天经超声心动图测定的左心室射血分数；第30天和第60时的主要不良心血管事件（包括死亡、心脏移植、需升级左心室辅助装置、卒中、透析或因心力衰竭再住院）；以及ICU住院时间和总住院时间。此外，原计划分析血流动力学改善（定义为平均动脉压>60 mmHg）的时间，但由于大多数患者血流动力学状态保持稳定，未进行此项分析；代之以图表形式展示了截至第30天的平均动脉压变化趋势。
预先定义的不良事件包括药物相关不良事件的发生率，并在30天随访时进行评估，具体涵盖：心房颤动及其他室上性心律失常；室性心律失常（包括室性心动过速、心室颤动和尖端扭转型室性心动过速）；低钾血症；以及严重低血压（定义为在连续两次输注500 mL晶体液扩容后，平均动脉压仍<45 mmHg持续超过60分钟，且去甲肾上腺素用量≥4 μg/kg/min或肾上腺素≥2 μg/kg/min）。
样本量计算
基于一项相似的队列研究，估计在存在竞争风险（死亡或撤机失败）的情况下，安慰剂组成功撤除ECMO的累积发生率约为50%。根据Latouche等人提出的方法，在α=0.05（双侧检验）、把握度80%的条件下，若预期干预组成功撤机率提高至70%（对应次分布风险比为1.75），则共需纳入206例患者（每组103例）以检验该差异。
统计分析
基线特征分类变量以例数（百分比）描述，连续变量以均值（标准差）或中位数（四分位距）报告。主要和次要分析均遵照意向性治疗原则。
主要终点为随机分组后30天内成功撤除ECMO的时间，并同时考虑死亡与撤机失败作为竞争风险。计算各组中这三个竞争事件的累积发生率曲线，并使用Gray检验比较组间ECMO成功撤机的累积发生率差异。通过Fine-Gray竞争风险回归模型，估计成功撤机的亚分布风险比及其95%置信区间，该风险比反映了随机干预对主要关注事件的总体效应估计。主要终点的分析均在预先设定的亚组（即最小化分层因素）中进行。为进行敏感性分析，采用原因特异性Cox回归模型估计原因特异性风险比及其95%置信区间，该指标代表在消除竞争事件的假设情景下，随机干预对主要事件的直接效应估计。
对于其他结局：分类变量的组间比较采用χ²检验或Fisher精确检验；连续变量采用Wilcoxon秩和检验。对存在截尾的随时间变化结局，采用Kaplan-Meier法进行分析，组间比较使用对数秩检验，并以限制平均生存时间进行描述。所有分析均为双侧检验，显著性水平设定为α=0.05。分析均使用R软件（版本4.4.2；R统计计算基金会）完成。
研究结果
Figure 1. LEVOECMO 试验患者纳排的流程图
在2021年8月27日至2024年9月10日期间，本研究筛选了209例符合条件的严重心源性休克ECMO患者。其中，205例患者完成随机化，被分配接受左西孟旦（n=101）或安慰剂（n=104）治疗。随机化在ECMO启动后中位25小时（IQR，18-41）进行（图1）。根据方案分析，安慰剂组有2例患者未接受指定治疗。左西孟旦组有2例患者失访，其中1例的失访发生在主要终点数据收集之后。
Figure 2. ECMO支持患者的撤机结局：基于治疗组的成功撤机、失败与撤机前死亡的累积发生率比较与竞争风险分析
Table 1. LEVOECMO试验的基线患者特征
两组患者的基线特征相似。总体队列的中位年龄为58岁（IQR，50-67），女性占27.3%。心源性休克的主要病因为心脏术后（79例，38.5%）、急性心肌梗死（56例，27.3%）以及心肌炎（28例，13.7%）。随机分组时，患者中位SOFA评分为12分（IQR，9-15）。两组使用主动脉内球囊泵（左西孟旦组37.6% vs. 安慰剂组36.5%）与微轴流泵（左西孟旦组5.0% vs. 安慰剂组5.8%）的比例亦相当。绝大多数患者（>95%）接受了目标剂量的药物输注。
主要结局
主要结局：30天ECMO成功撤机率在两组间完全相同（左西孟旦组68.3% [69/101] vs. 安慰剂组68.3% [71/104]），绝对风险差值为0.0%（95% CI, -12.8% ~ 12.7%），风险比为1.02（95% CI, 0.74 ~ 1.39；P = 0.92）。
竞争风险分析：左西孟旦组和安慰剂组ECMO撤机失败（14.9% vs 20.2%, P=0.32）和ECMO撤机前死亡（14.9% vs 11.5%, P=0.47）的发生率均无统计学显著差异。
后续治疗与数据：在未能成功撤除ECMO的患者中，共23例在撤机后死亡（左西孟旦组11例，安慰剂组12例）；此外，安慰剂组有5例接受了心脏移植，两组各有4例植入了左心室辅助装置。左西孟旦组有1例患者在第30天时仍在使用ECMO，因此该例数据在分析中被截尾。针对不同原因进行的亚组分析得出的结论相似。
次要结局
全因死亡率：左西孟旦组和安慰剂组的60天全因死亡率无显著差异（27.7% vs 25.0%；风险差值：2.7% [95% CI -9.0% ~ 15.3%]；相对风险：1.11 [95% CI 0.70 ~ 1.75], P = 0.78）。
关键治疗时长与恢复指标：左西孟旦组和安慰剂组的中位ECMO支持时间（5天 vs 6天）、平均ICU住院时间（18天 vs 19天）以及儿茶酚胺用药时长、机械通气时间、器官衰竭天数、平均血压水平以及主要心脏不良事件发生率均无显著差异，但安慰剂组的总体住院时间较长（28天 vs 35天）。
Table 2. 左西孟旦 LEVOECMO 试验的主要和次要终点
不良事件发生率
两组的总体药物不良事件发生率相似（58.4% vs 58.7%）。左西孟旦组的室性心律失常发生率显著高于安慰剂组（17.8% vs 8.7%），其绝对风险增加了9.2%（95% CI，0.4%-18.1%）。同时，左西孟旦组的房颤发生率也更高（34.7% vs 27.9）。此外，需电复律的室性心律失常在左西孟旦组也更为常见（4.0% vs 1.0%）。而在室上性心动过速、心动过缓、低血钾以及因不良事件导致治疗中断的发生率方面，两组间未见明显差异。
Table3意向治疗人群中方案定义的不良药物事件
亚组分析
在预设的不同病因的亚组（心脏术后、急性心肌梗死、心肌炎等）分析中，均未发现左西孟旦具有治疗获益的信号。
Figure 3. 各预设亚组患者成功撤除ECMO的风险比森林图
研究结论
LEVOECMO试验结果表明，对于因严重但潜在可逆性心源性休克接受VA-ECMO支持的患者，早期输注左西孟旦并不能缩短成功撤机时间，也未能改善短期生存率、无支持天数（无需ECMO/器官衰竭支持/机械通气）或减少器官衰竭。此外，与安慰剂相比，左西孟旦组室性心律失常和房颤的发生风险增加。因此，LEVOECMO试验证据不支持将左西孟旦常规用于因心源性休克接受VA-ECMO支持的患者中辅助ECMO撤机。
左西孟旦在LEVOECMO试验中呈现阴性结果的潜在原因
1. 研究人群与中心经验：试验纳入的患者群体整体预后较好（成功脱机率高达68%，60天死亡率仅为26%），这可能表明入选患者的休克程度相对较轻或可逆性更强，从而压缩了正性肌力药物可能带来的“治疗获益空间”。此外，所有患者均在经验丰富的中心接受治疗，高标准的常规救治可能削弱了左西孟旦的额外效果。
2. 研究设计与偏倚控制：本试验为一项多中心、双盲、安慰剂对照的随机对照试验（RCT），与之前显示阳性的回顾性观察性研究相比，本设计通过严格的随机化、盲法和标准化结局定义，最大程度地减少了选择偏倚、性能偏倚等混杂因素。因此，阴性结果可能更真实地反映了左西孟旦在严格对照条件下的实际疗效，而既往观察性研究的阳性结果可能在一定程度上高估了药物效果。
3. 安全性与风险信号：左西孟旦组观察到更高的室性心律失常发生率，这与既往在脓毒症休克（如LeoPARDS试验）中的发现一致。虽然因不良反应停药的情况少见，但这一潜在的致心律失常风险可能部分抵消了其血流动力学方面的理论获益。
4. 剂量与时机因素：尽管超过95%的患者达到了0.2 μg/kg/min的目标剂量，且给药时机（ECMO启动后中位25小时）相对较早，但这一剂量策略在本研究人群中并未转化为临床终点获益。提示在心源性休克ECMO支持的特定情境下，该标准剂量可能仍不足够，或药物本身的作用机制在此类病理生理中未能发挥关键影响。
5. 统计偶然性与竞争风险：尽管未达统计学显著性，但安慰剂组在试验早期（前两周）的死亡率数值更低，且接受心脏移植的患者更多。这些因素可能作为一种“竞争风险”，影响了以“成功脱机”为主要终点的比较，使得两组在长期住院时间等次要终点上的差异难以解释。
研究的局限性
1、统计效力受限：样本量计算依据的撤机失败率（50%）高于实际观察值（32%），因此未能排除存在较小临床获益的可能性，但所有结局指标均未显示任何获益趋势。
2、亚组异质性：未针对特定病因（如心肌炎）进行预设的亚组分析，药物对某些亚组的潜在效果尚不明确。
3、药代动力学不确定性：近期研究表明，在接受ECMO支持的新生儿和儿童患者中，左西孟旦及其代谢物的药代动力学特征可能发生改变。类似改变亦可能出现在成年患者中，进而可能影响左西孟旦的药物疗效。
4、盲法设计存在潜在局限：尽管在整个研究过程中，治疗分配方案对患者及研究人员均设盲，但是在试验第二阶段，负责调整治疗的护士知晓药物分组情况。
创新点与启发
1. LEVOECMO试验是首个针对因心源性休克接受VA-ECMO支持的患者中常规应用左西孟旦的双盲、随机对照RCT，否定了此前基于观察性研究和回顾性研究对左西孟旦用于辅助ECMO撤机的乐观预期。
2. 在病情极重的VA-ECMO患者中，心脏损伤复杂，单一正性肌力药的“强心”作用可能不足以改变预后。
3. 左西孟旦增加室性心律失常的风险需在决策中权衡。
4. 未来研究需要进一步明确哪些特定亚组的患者（如心肌炎、应激性心肌病）可能从左西孟旦治疗中获益。
5. 应致力于优化标准化VA-ECMO撤机流程，并探索更有效的干预策略。
文献原文：
