INHALE WP3 ，一项多中心、开放标签、实用性随机对照试验，评估快速、基于 ICU 的综合征 PCR 与标准护理对医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎的抗生素管理和临床结果的影响

期刊：Intensive Care Med

分区：中科院一区

影响因子：22.1

研究背景

5-40% 的重症监护病房 (ICU) 患者会发生医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎（HAP 和 VAP），导致发病率和费用增加 。 死亡率估计为 10-50%，其中免疫抑制患者的死亡率最高 。 早期有效的抗生素可以改善结果，但常规微生物学检查需要 48-72 小时才能提供结果 。 因此，患有医疗保健相关性肺炎 (HAP) 和呼吸机相关性肺炎 (VAP) 的患者会接受经验性广谱抗生素治疗，并在获得实验室数据后进行完善。 美国/欧洲共识策略旨在最大限度地减少 HAP/VAP 的发生并优化抗生素治疗； 然而，指南继续提倡广谱抗生素组合，冒着附带损害和抗生素耐药性选择的风险。

许多细菌、病毒和真菌均可引起 HAP 和 VAP。尽管周转缓慢并且在高达 50% 的病例中未能识别病原体，但培养仍然是调查的金标准方法 。 快速多重 PCR 检测（也称为“综合征”组合）可寻找病原体和耐药基因，提高速度和灵敏度，有可能改善结果和抗生素管理。 我们和许多其他人已经证明了这些系统在检测关键病原体和抗生素耐药性方面具有出色的诊断性能。 然而，其临床影响的证据仍然很少，英国国家健康与护理卓越研究所强调将 HAP 快速检测作为研究重点。

研究设计和参与者 

这项开放标签随机对照试验在 13 家医院（12 家 NHS，1 家私立医院；电子补充表 S3）的 14 个 ICU（11 家成人，3 家儿科）招募了参与者。 符合条件的患者即将因临床诊断的 HAP 或 VAP 接受初始经验性抗生素治疗，或因 HAP 或 VAP 临床恶化而即将改变抗生素治疗，这分别被定义为入院或通气后 > 48 小时发生肺炎。 可以通气或自主呼吸的患者需要提供足以进行常规检测的下呼吸道标本，另外还需提供 200 µl 用于 PCR 检测。 我们排除了以下患者：(i) 之前参加过试验，(ii) 正在参加另一项介入试验，(iii) 濒临死亡和/或预计寿命不会超过 48 小时，或者现有指示暂停维持生命治疗（包括抗生素）。 为每位患者收集长达 28 天的数据。

552 名患者的样本量（分配 1:1，干预：标准护理）为临床非劣效性结果分析提供了 91% 的功效，为管理结果的优越性提供了 99% 的功效，在结果之间不存在相关性的保守假设下，为联合主要分析提供了 90% 的功效 (0.91 × 0.99 = 0.9) ，在结果之间不存在相关性的保守情况下，联合主要分析的综合功效为 85%。

样品收集与检测

每组患者在随机分组前收集下呼吸道标本（痰液、气管内吸出物、非定向软导管灌洗或支气管肺泡灌洗）。

对于干预组的患者，使用 FilmArray Torch Pneumonia Panel Plus (bioMérieux) 平台尽快对部分样本进行了检测 。 该测试的运行时间为  70 分钟，由接受过适当培训的临床团队成员在 ICU 进行。 剩余的干预组样本被送往当地微生物实验室进行培养和药敏检测，按照国家标准进行

对于标准护理组的患者，每个样本的一部分在 24 小时内冷冻在 <−20°C 下，而其余样本则接受标准测试（如上所述）。 患者护理和治疗遵循该中心的标准途径，经验性抗生素治疗反映了当地指南，通常基于提倡广谱治疗的国际建议。 批量冷冻样本被运送到两个中心实验室之一，并在相同的 PCR 测试平台上进行测试。

测量和主要结果

主要结局指标24小时内抗生素使用管理的优越性以及随机分组后14天肺炎临床治愈的非劣效性。次要结局指标包括死亡率、ICU住院时间和临床评分的变化。

主要的统计学方法

主要结局指标的分析：混合效应二项式模型，混合效应逻辑模型，多重插补法，符合方案分析

次要结局指标的分析：混合效应回归模型，混合效应序数逻辑回归模型，竞争风险模型，Cox模型

研究结果

Figure1.研究概述

554名符合条件的患者被随机分为干预组(n=277)和护理标准组(n=277)，各组之间的基线特征非常平衡，多重耐药微生物的基线率较低

Figure2.抗生素管理的主要和次要结果

干预组接受抗菌适当且成比例的抗生素治疗的患者为 205/268 (76.5%)，而对照组为 147/263 (55.9%),PCR检测提高抗生素的精准使用，干预组的管理改进始终明显，次要结果的分析支持主要管理结果

Figure3.主要和次要的临床结果

268 名干预组患者中有 152 名 (56.7%) 在 14 天时肺炎临床治愈，而对照组患者为 171/265 (64.5%)干预组（85/272 名患者）28 天死亡率为 31.3%，对照组（75/266）为 28.2%，次要死亡率和 ΔSOFA 结果稍有利于对照组，临床治愈未达非劣效性

Figure4.器官功能障碍测量结果

对于成年人群，干预组的随机基线 SOFA 为 6.8 (SD 3.0)，而对照组为 7.1 (SD 3.0)

对于儿科人群，随机分组时干预组的平均基线 pSOFA 为 4.7 (SD 2.3)，对照组为 4.9 (SD 1.9)

研究结论

ICU 内病原体 PCR 改善了抗生素管理。 然而，14 天时肺炎治愈的非劣效性并未得到证实。 进一步的研究应集中于临床有效性研究，以阐明通过快速 PCR 实现的抗生素管理收益是否可以安全且有利地实施。

临床治愈未达非劣效的原因分析

 首先，这个结果仍然在机会变异的范围内。

 其次，存在肺炎治愈的定义问题。 我们使用“临床治愈”作为肺炎抗生素试验的 EMA 标准 ，并为网站提供解释指导，但注意到这一结果的一般问题，例如患者由于持续感染之外的其他原因未能康复。 此外，评估治愈情况的当地临床医生了解患者的随机分组，这可能会产生偏差。 反对这种混淆分析的最佳论据是，客观指标——死亡率和器官功能障碍的我们考虑了我们的算法的建议是否会导致较差的治疗。 这似乎不太可能：与未接受与任一组算法一致的治疗的患者相比，接受与任一组算法一致的治疗的患者治愈率更高，尽管各组之间存在差异，有利于仍注意到控制。

干预组中较差的临床结果集中在特定部位； 然而，每个地点的患者数量不足以进行稳健的比较，调整后的分析也将地点视为潜在的混杂因素。 不同地点的经验治疗的多样性增加了复杂性（电子补充表 S2 和 S22），但通过随机化在各组之间实现均衡。

COVID-19的影响：COVID-19患者的治愈率较低（解释了总体治愈率低于典型的HAP/VAP研究的原因），并且COVID-19患者的组间治愈率差异更为明显（电子补充表S21）。    

存在一种令人不安的可能性，即 HAP 和 VAP 并不是从一开始就由培养或多重 PCR 寻找的少数物种引起的感染。 相反，HAP/VAP 的早期阶段可能会导致误吸事件，伴有混合口腔厌氧菌，或假定的肺部菌群失调，检测到的“病原体”随后才获得优势演变——与之相伴。

研究的局限性

环境低耐药率：在耐药基因普遍存在的环境中，用于快速检测耐药基因可能是有益的； 英国的患病率太低，无法正确评估这方面。

 算法依从性低：治疗算法提供的是建议，而不是强制方案，因此，依从性较低，可能会影响治疗效果。

 COVID-19干扰：INHALE一开始招募的是"典型"ICU患者，他们在住院后因与感染无关的原因出现HAP/VAP，但在2020/21年度的情况下，招募了183名主要因COVID-19而住院的患者。由于这些COVID-19患者在试验组之间平均分配，因此这可能影响了主要比较结果。值得注意的是：(i)COVID患者的预后比其他组更差，从而抑制了两组的治愈率；(ii)有数据表明，某些细菌，尤其是克雷伯氏菌属，在严重COVID患者中作为继发病原体异常流行。

 开放标签设计：临床治愈评估可能受主观偏倚影响。

创新点与启发

本研究设定了双重主要终点：既评估抗生素管理的优效性，也评估临床治愈率的非劣效性，发现 "技术有效性"与"临床有效性"之间存在差异：虽然显著改善了抗生素使用的合理性和精准性，但并未转化为临床治愈率的提升。

我们应同时关注治疗过程质量（抗生素使用） 和患者最终结局（临床治愈），提供了更全面的疗效证据，提示仅提供快速的病原学报告不足以优化结局，需要将诊断结果与综合性的临床决策支持深度融合。

文献原文：