右美托咪定治疗非插管ICU患者活动过度性谵妄：4D随机临床试验

期刊：Intensive Care Medicine

作者：Thomas Godet，Audrey De Jong，Gaël Pradel ，Emmanuel Futier，Samir Jaber，Bruno Pereira，Gérald Chanques 5,6 and Jean‑Michel Constantin

分区：中科院一区

影响因子：22.1

1、文章概述

该研究主要为评估右美托咪定（Dexmedetomidine）是否比安慰剂更有效地控制非插管ICU患者的躁动型谵妄，设计多中心、双盲、随机、安慰剂对照的临床试验，最终证实对于非插管的躁动型谵妄ICU患者，右美托咪定相比安慰剂：(1)更有效地控制躁动;(2)减少额外镇静药物需求;(3)不增加严重不良事件;(4)但对谵妄持续时间和插管需求无显著影响。认为在ICU中未插管且多动性谵妄患者中，其是一种有价值的替代方案。

2、研究背景

预防谵妄是成人ICU患者疼痛、躁动/镇静、谵妄、活动受限及睡眠障碍综合管理指南的核心内容。除预防措施外，关于躁动型谵妄的药物治疗尚存诸多未知。 与常规护理（主要使用丙泊酚）相比，早期使用右美托咪定镇静可增加无谵妄或无昏迷天数。然而在接受轻度镇静的机械通气患者中，右美托咪定与丙泊酚输注的预后无显著差异.尽管氟哌啶醇等抗精神病药物常被用于躁动症状及各类表型（低活动性或高活动性）谵妄的对症治疗，但其疗效有限且需谨慎权衡副作用。右美托咪定凭借其独特的药理特性——在提供清醒镇静与解焦虑作用的同时显著减少呼吸抑制——已成为替代方案，尤其适用于兴奋型谵妄。未插管的ICU患者在躁动控制需加强镇静时，将面临插管风险。 右美托咪定作为高度选择性α2受体激动剂，可提供镇静与解焦虑作用且不伴显著呼吸抑制。

3.1、研究人群

共有 344名 患者被评估为符合条件：

1.CAM-ICU 阳性（存在谵妄）。

2.RASS > 0（存在躁动）。

3.未接受有创机械通气。

对因急性病症入住重症监护室（ICU）且未插管的躁动性谵妄成人患者进行筛选。 根据法国法律规定，随机分组后共有17名患者退出研究：部分因代理决策者撤回同意，部分在恢复决策能力后主动退出（即使已接受研究药物）。另有4名参与者不符合纳入标准，2名出现排除标准，故未纳入方案分析。 主要结局数据无缺失，但5例患者（地西泮组3例，安慰剂组2例）的30天存活状态数据缺失。

3.2、实验过程

Day -30~0：伦理审批‧中心启动‧药房备药

Day 0：08:00/20:00床旁护士 CAM-ICU + RASS 筛查 → 触发入选

Day 0：T0 知情同意 → 基线数据采集（SAPSⅡ、MMSE、实验室）

T0+30 min网络随机 → 领取药液 → 双盲启动泵注（0.2 μg kg⁻¹ h⁻¹）

T0+35 min若 RASS ≥ +2 → 静推氟哌啶醇 2.5 mg（允许重复，日上限 30 mg）

Hour 0-36强制输注期

每1h RASS 评估 → 按算法调整剂量（±0.1 μg kg⁻¹ h⁻¹，上限 1.4）

每8h CAM-ICU + 生命体征 + 不良事件记录

每24h晨抽血、心电图、救援药物汇总

Hour 36（最早停药点） 若 CAM-ICU 连续 4 次阴性 → 停药；否则继续泵注

Day 1-7 ICU 内随访：记录谵妄复发、救援药、并发症、插管事件

Day 8 电话 / 病历确认 7 d 生存状态

Day 9-30 出院后随访：精神类药物使用、再入院、生存质量

Day 30 最终生存确认、数据库锁定、DSMB 审议

3.3、统计分析

主要终点分析

终点定义：三项复合指标：① 躁动持续时间（RASS ≥ +1）。② 谵妄持续时间（CAM-ICU阳性）。③ 因控制谵妄需插管并机械通气。

统计方法：使用 O’Brien复合Z评分法：① 每项指标标准化为Z分数。② 统一方向，平均三项Z分数。③ 乘以100得复合得分。④ 使用 Mann–Whitney U检验 比较组间差异。

多变量分析：采用 线性混合模型：① 调整预设协变量（如年龄、性别、基线RASS）。② 中心作为随机效应。

4、研究结果

躁动持续时间（小时，RASS≥+1）：中位由2h降至1h，效果显著

谵妄持续时间（天，CAM-ICU阳性）：由1d降至0.8d，效果不显著

插管百分比：左2.6%，右4.1%，相差1例，无显著差异。

主要复合终点（躁动持续时间（小时，定义为RASS≥+1）、谵妄持续时间（天，定义为达到CAM-ICU阴性评分的时间）或插管（深镇静和机械通气）的复合评分，绝对值越大效果越差）：右美托咪定优于安慰剂，差异显著。

5、研究结论

与安慰剂相比，给予右美托咪定在主要复合终点（包括躁动或谵妄持续时间、气管插管联合深度镇静和机械通气）时具有更大的临床获益。需要开放标签救援镇静药：58.4% vs 81.1%；氟哌啶醇使用：23.4% vs 40.5%；苯二氮卓类、抗精神病药用量均显著下降。该实验是首个评估非插管ICU患者躁动型谵妄的双盲RCT，采用护士主导的RASS/CAM-ICU标准化流程，外推性强，复合终点贴近临床阶梯式管理现实。右美托咪定可作为非插管ICU患者躁动型谵妄的首选镇静替代，显著快速控制躁动并减少额外精神药物负荷。躁动迅速缓解有助于保护导管、降低护理工时及患者自伤风险，但尚未证明可缩短住ICU时间或降低死亡率。安全性良好，低血压/心动过缓可控；适用于呼吸代偿边缘、需避免插管的高危躁动患者。

局限性：主要获益来自“躁动缩短1h”，谵忘与插管未显著改善。仅针对“躁动型”谵妄，结果不能推广至低活动或混合型。因中期分析显示主要终点显著，试验被提前终止。提前终止可能夸大效应；对罕见严重不良反应把握度不足。救援药物使用频率不一且未受控，可能混杂疗效归因，使右美托咪定的真实效应难以独立显现。筛查病例入选率不足五成，或排除病情过轻/过重患者，存在选择偏倚并进一步限制代表性。随访仅至30天，缺乏对认知功能、生活质量和长期神经心理损害的评估，长期获益与风险仍未知。研究仅纳入非插管的高活动性谵妄患者，结论无法推广至插管、低活动或混合性谵妄等其他重要人群。

6、创新与启发

创新：首次聚焦非插管 ICU 患者的躁动型谵妄，避开既往研究只关注机械通气人群的赛道。在保证患者安全的前提下，采用“双盲核心药物 + 开放标签救援”的设计，兼顾科学性与可操作性，为后续镇静/谵妄研究提供模板。把“躁动小时数、谵妄天数、插管需求”三种临床常见决策节点加权成单一 O’Brien Z-score，比传统指标更反映 ICU 医生处理逻辑。

启发：Dex 能显著缩短躁动，却未缩短 CAM-ICU 阳性天数，提示：控制外显症状 ≠ 逆转脑功能障碍；未来应把“镇静策略”与“谵妄疾病修饰治疗”分开评价，探索镇静效果。

Dex 组插管率绝对值降低 1.5 %，虽无明显优势，但侧面反映其没有呼吸抑制副作用，使医生更敢于早期镇静、避免病情升级，为高氧合需求但暂不需插管的 COVID-19、免疫抑制、肥胖等患者提供新选择。

65 岁患者复合终点效应量几近翻倍，提示未来试验可富集老年人群；机制研究应关注神经炎症与α2受体交互作用。

原文链接及原文：https://link.springer.com/article/10.1007/s00134-025-08135-1