题目：头孢地尔对比标准疗法治疗医院获得性及医疗相关革兰阴性菌血流感染的疗效评估（GAME CHANGER试验）：一项开放标签、平行、随机临床试验

期刊：The Lancet Infectious Diseases    IF：30.0 

1. 主要研究内容

头孢地尔是一种铁载体头孢菌素类抗生素，对耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌具有广谱体外抗菌活性，GAME CHANGER为一项多中心、平行、随机对照试验，其将血培养为革兰阴性菌患者1：1随机分为头孢地尔组和标准治疗组，评估头孢地尔是否优于或非劣于标准治疗方案，结果表明，基于14 天全因死亡率这一主要结局并使用10%的非劣效界值，头孢地尔相对于标准治疗抗生素表现出非劣效性，但未显示优效性。

2. 研究背景：

全球七大细菌性致死病原体中，有五种为革兰阴性杆菌，包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯

菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌及肠杆菌属。据估计，2021 年有 471 万例患者死亡与细菌抗微生物药物耐药性有关，其中 114 万例死亡可直接归因于耐药菌感染。然而新型抗生素研发速度远未及抗生素耐药率增长，2024年WHO发布的细菌重点病原体清单中，耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）、耐碳青霉烯类肠杆菌目（CRE）及耐第三代头孢菌素类肠杆菌目被列为“关键优先级”病原体，即是对公共卫生构成最严重威胁的抗生素耐药的细菌病原体。美国CDC最新的抗生素耐药性威胁报告中，也认为医院获得性耐碳青霉烯类肠杆菌目（CRE）、碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌感染的威胁级别为“紧急” ，从2019年至2022年的感染率也呈上升趋势。

头孢地尔是一种铁载体头孢菌素类抗生素，对碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌具有广谱体外活性，已获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗复杂性尿路感染（包括肾盂肾炎）、医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关细菌性肺炎。该批准基于两项关键试验中头孢地尔相对于碳青霉烯类抗生素展现的非劣效性。一项比较头孢地尔与最佳可用疗法治疗碳青霉烯类耐药革兰阴性菌严重感染的随机、开放标签、描述性试验显示，在 101 例接受头孢地尔治疗的患者中有 34 例死亡，而 49 例接受最佳可用疗法的患者中有 9 例死亡。这项试验中不同研究组之间基线患者特征的不平衡(如肾功能障碍、随机时的重症监护病房入院以及随机前一个月的休克)限制了这些结果的确定性，并强调了进一步试验验证头孢地尔的有效性和安全性的必要性。因此，本研究旨在明确头孢地尔在革兰阴性菌血流感染患者中是否非劣效或优于现行标准抗生素疗法。

3. 研究思路

3.1 研究类型：多中心的、平行、随机对照试验

3.2 纳排标准：

3.2.1 纳入标准：

（1）患者年龄18岁及以上(新加坡为21岁)；

（2）标准实验室方法和药敏试验证实血液中至少有一种革兰氏阴性细菌感染；

（3）血培养阳性≤48h；

（4）患者或经批准的代理人签署知情同意。

3.2.2 排除标准：

（1）预期生存期小于7天；

（2）有中重度头孢菌素过敏史；

（3）培养结果示多菌血症的患者，包括培养示革兰氏阳性病原体；

（4）血流感染被认为与血管导管有关，但该导管无法拔除；

（5）不以治愈为目的的姑息治疗；

（6）已知怀孕或哺乳；

（7） 正在接受腹膜透析；

（8）既往已参与过本试验随机分组的患者。

3.3 随机化与设盲：根据随机序列程序，受试者按 1:1 比例随机分配至头孢地尔组或标准抗生素治疗组。主治医师、患者及研究中心研究者均知晓治疗分配情况。

3.4 给药方式：静脉输注

3.4.1 头孢地尔组：肾功能正常患者，2g q8h，持续3h；肾功能异常，根据肾功调整剂量及频次

3.4.2 标准治疗组：由临床医生根据患者病原学或当地流行病学确定具体治疗方案

3.5 统计分析：

3.5.1 样本量计算

样本量估计是根据对革兰氏阴性菌的血流感染的回顾研究和Merino试验的经验得出的。预设到对照组的死亡率为10%，两组的非劣势差为10%，我们总共需要284名患者在双侧水平为0.05的情况下达到80%的疗效。

3.5.2 数据分析：本研究将采用意向性治疗（ITT）分析为主、依从方案（PP）分析为辅的原则，基于14天死亡率的绝对差异及其95%置信区间进行非劣效性检验。次要终点将使用Kaplan-Meier曲线比较临床与微生物学缓解时间，并采用适当的参数/非参数检验进行分析。所有分析将完整报告缺失值，基线资料中的分类变量以例数（百分比）描述，连续变量以最小值、最大值、四分位数间距、标准差及统计图表进行展示。

4. 研究结果

4.1 入组情况

本研究受试者于 2019 年 11 月 12 日至 2023 年 10 月 31 日期间完成入组。研究期间共筛查了 9144 名患者，其中 513 名被随机分配接受治疗；然而，有 9 名受试者因撤回知情同意或未培养出需氧革兰氏阴性杆菌而被排除在进一步分析之外（图 1）。因此，主要分析人群共包含 504 名受试者（250 名接受头孢地尔治疗，254 名接受标准治疗）。

4.2 基线特征

干预组与对照组在基线特征上数值相近（表 1）。血流感染的来源是多样的（对于 504 名患者中的 98名[19%]它是尿路感染，93 名[18%]与血管导管相关，88 名[17%]为腹腔内感染，以及 63 名[13%]为肺炎）。从血培养中最常分离出的微生物是大肠杆菌（504 名中的 167 名[33%]）、肺炎克雷伯菌（153 名[30%]）、假单胞菌属（51 名[10%]）和不动杆菌属（43 名[9%]）。52 名（10%）患者存在多重微生物血流感染（即，在定义入组研究的索引血培养同一天，血培养中存在第二种病原体）。138名（27%）患者在入组时感染了耐第三代头孢菌素的肠杆菌目细菌，64 名（13%）为耐碳青霉烯类肠杆菌目，25 名（5%）为耐碳青霉烯类不动杆菌属，以及16 名（3%）为耐碳青霉烯类假单胞菌属（表 1）。

4.3 主要结果分析

在头孢地尔组 250 名患者中，20 名（8%）在 14天时已死亡，与之相比，在标准治疗组 254 名患者中，17 名（7%）已死亡（绝对风险差异 1%，[95%置信区间-3 至 6]），显示了非劣效性。在耐碳青霉烯类亚组内，头孢地尔组 64 名患者中，9名（14%）在 14 天内已死亡，与之相比，标准治疗组63 名患者中，6 名（10%）已死亡（绝对风险差异 5%，[-7 至 16]）。头孢地尔的优效性未在主要分析人群或碳青霉烯耐药亚组中显示。并且没有充分的证据来拒绝关于头孢地尔在碳青霉烯耐药亚组中存在劣效性的零假设。

在头孢地尔组与标准治疗组抗生素治疗的患者中，其主要结局在以下比较中均相似：比较尿路感染与非尿路感染作为血流感染来源的患者、比较由不动杆菌属与其他菌种引起的血流感染、以及比较高（≥4 分）与低（<4 分）查尔森合并症指数的患者，均无显著交互作用的证据。

4.4次要结果分析

至第 30 天时，头孢地尔组 250 名患者中有 42 名（17%）已死亡，而标准治疗组 254 名患者中有 38 名（15%）已死亡（绝对风险差异 2%[95%CI -5 至 8]）。至第 90 天时，头孢地尔组 250 名患者中有 73 名（29%）已死亡，而标准治疗组 254 名患者中有 75 名（30%）已死亡（绝对风险差异 0%[-8 至 8]；表2）。截至第 14 天出现临床或微生物学失败的患者比例、第 3 至 90 天出现微生物学失败的比例、第3 至 90 天出现多重耐药菌定植或感染或念珠菌血流感染的比例、以及第 3 至 90 天出现艰难梭菌感染的比例，在头孢地尔组和标准治疗组之间均相似（表3）。第 30 天的功能状态（表 3）以及存活出院患者的住院时间在治疗组间也相似。

共有五例患者治疗中出现严重不良事件被认为可能与研究药物有关。这些严重不良事件是皮疹、肝功能指标异常、谵妄、木僵和寒战。其中四例治疗中出现的严重不良事件未经治疗即消退，一例（皮疹）需要氢化可的松和抗组胺药治疗才消退。头孢地尔组有一名患者出现肾功能异常严重不良事件，标准治疗组有两名患者记录到严重不良事件为急性肾损伤。这些事件均被判定与研究药物无关。

5. 研究结论

1. 基于 14 天全因死亡率这一主要结局并使用 10%的非劣效界值，头孢地尔相对于标准治疗抗生素表现出非劣效性，但未显示优效性。

2. 在耐碳青霉烯类微生物引起的血流感染患者中，头孢地尔组未显示优于标准治疗，没有充分的证据来拒绝关于头孢地尔在碳青霉烯耐药亚组中存在劣效性的零假设。

3. 对比CREDIBLE-CR 试验中，可能是碳青霉烯类耐药微生物感染患者均具有较高的合并症负担导致。

6. 创新与局限性

创新：

首个专门评估头孢地尔治疗医疗相关及医院获得性血流感染的随机对照试验；

明确头孢地尔对产金属β-内酰胺酶肠杆菌目及不动杆菌感染的获益与风险。

局限性：

预期对照组死亡率10%，10%的非劣效界值过宽；

碳青霉烯耐药亚组的患者数量太少，无法就该亚组中头孢地尔的疗效得出明确结论；

主要在亚洲招募患者。可能会削弱我们研究结果的普适性。

7. 启发

可针对病原体耐药机制进行新药物研发；

对于现有新药物，可根据作用机制，设计临床试验进一步拓宽说明书适应症/禁忌症。

文献原文：