山东大学张文程、刘艳、王蕾团队研究敲除平滑肌ZFP36促进小鼠血管内膜增生的作用及机制。血管内膜增生是血管再狭窄主要病理机制，VSMCs表型转化在内膜增生发病机制中起关键作用，CEMIP可调节细胞增殖和迁移，但其表达调控机制未知，ZFP36可抑制肿瘤细胞增殖和迁移，但其在平滑肌介导的血管内膜增生中的作用及机制不明。2025年1月31日该团队在《Acta Pharmacologica Sinica》发表研究论文，报道血管损伤释放的PDGF - BB通过Krüppel样因子4 (KLF4) 抑制VSMCs中ZFP36的表达，平滑肌ZFP36通过结合Cemip mRNA并促进其降解，抑制VSMC增殖、迁移和新生内膜形成。体内外实验发现：小鼠血管损伤后损伤部位平滑肌ZFP36含量降低，PDGF - BB抑制平滑肌细胞ZFP36表达；平滑肌ZFP36通过转录后调控Cemip mRNA稳定性抑制CEMIP表达；敲除平滑肌ZFP36增加CEMIP表达，促进平滑肌细胞增殖和迁移，加剧血管内膜增生。该研究阐明内膜增生机制，为再狭窄提供潜在治疗方法。张文程、刘艳是共同通讯作者，王蕾、贺立凡是共同第一作者。
Acta Pharmacol Sin.ￜ山东大学张文程、刘艳、王蕾：发现并阐明敲除平滑肌ZFP36促进小鼠血管内膜增生的作用及其机制
血管内膜增生是血管再狭窄的主要病理机制，并且与动脉治疗（如血管成形术、经皮冠状动脉介入治疗和冠状动脉旁路移植术）的高失败率密切相关。作为动脉壁结构和功能的重要组成部分，VSMCs表型转化在内膜增生的发病机制中起着关键作用。细胞迁移诱导蛋白（CEMIP）可调节细胞增殖和迁移，在肿瘤细胞的增殖和侵袭中起重要作用，但其表达的调控机制仍不为人所知。作为mRNA结合蛋白，锌指蛋白36（ZFP36）通过高度保守的锌指结构域与目标mRNA中富含腺苷/尿苷的元件（AREs）结合，从而导致脱腺苷化，进而引起mRNA的降解，在转录后水平调节靶分子的表达。ZFP36可抑制多种肿瘤细胞的增殖和迁移。但ZFP36在平滑肌介导的血管内膜增生中的作用及其潜在机制仍不清楚。
2025年1月31日，山东大学齐鲁医院张文程教授与刘艳副主任医师在国际期刊《Acta Pharmacologica Sinica》发表题为“Deletion of smooth muscle ZFP36 promotes neointimal hyperplasia in mice”的研究论文（DOI：10.1038/s41401-024-01473-8）。该研究报道血管损伤释放的PDGF-BB通过Krüppel样因子 4 (KLF4) 抑制VSMCs中ZFP36的表达，平滑肌ZFP36通过结合Cemip mRNA并促进后者的降解，抑制VSMC增殖、迁移和新生内膜形成。这些发现阐明了内膜增生的机制，并为再狭窄提供了潜在的治疗方法。
该研究在体内实验中，通过结扎小鼠左侧颈动脉构建血管内膜增生模型；体外实验中，通过给予PDGF-BB重组蛋白促进小鼠主动脉平滑肌细胞增殖和迁移，结果发现：（1）小鼠血管损伤后，损伤部位平滑肌ZFP36含量显著降低；同时体外实验证实，PDGF-BB通过调控转录因子KLF4与ZFP36的启动子结合，显著抑制平滑肌细胞ZFP36的表达；（2）发现并证实，平滑肌ZFP36通过转录后调控Cemip mRNA稳定性抑制CEMIP的表达；（3）体内外实验均证实，敲除平滑肌ZFP36，通过增加平滑肌细胞CEMIP表达水平，进而促进平滑肌细胞的增殖和迁移，最终加剧血管内膜增生。
示意图：平滑肌ZFP36通过转录后调控CEMIP表达抑制血管内膜增生
山东大学齐鲁医院张文程教授、刘艳副主任医师是论文的共同通讯作者。山东大学齐鲁医院王蕾助理研究员、贺立凡助理研究员是论文的共同第一作者。
参考文献：Deletion of smooth muscle ZFP36 promotes neointimal hyperplasia in mice. Acta Pharmacol Sin. 2025 May;46(5):1317-1328. doi: 10.1038/s41401-024-01473-8.
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