Int J Nanomedicineￜ浙江大学张根生、蔡志坚/山东大学秦伟栋、李琛、黄小芳：发现并阐明GalNac修饰红细胞胞外囊泡治疗肝病及其机制

近年来，肝病（如急性肝衰竭、非酒精性脂肪肝和肝癌）的高发病率和死亡率对全球公共卫生构成严峻挑战。尽管药物研发取得进展，但靶向性不足和副作用限制了治疗效果。红细胞来源的外泌体（RBC-EVs）作为天然药物载体，具有低免疫原性和高效递送能力。在2020年该团队发现并阐明红细胞来源的外泌体（RBC-EVs）具有天然靶向kupffer细胞的能力，通过装载miR-155反义寡核苷酸（RBC-EVs/miR-155-ASOs）或阿霉素/索拉菲尼，RBC-EVs以巨噬细胞依赖性方式高效治疗急性肝衰竭或者肝癌《Journal of Extracellular Vesicle, 2020》。然而，RBC-EVs除了靶向Kupffer细胞外，其是否及如何靶向在肝脏组织中含量占80%的肝实质细胞(Hepatocytes)来发挥治疗肝病还不清楚。

2025年7月15日，浙江大学医学院附属第二医院张根生主任医师、山东大学齐鲁医院秦伟栋与李琛副主任医师、浙江大学蔡志坚教授团队在国际权威期刊《International Journal of Nanomedicine》发表题为“Protective Effects of GalNac-Modified Red Blood Cell-Derived Extracellular Vesicles Against Liver Diseases”的研究论文（DOI: 10.2147/IJN.S510937）。该研究报道乙酰半乳糖胺（GalNac）修饰的红细胞来源EVs（GalNac-RBC-EVs）通过靶向肝实质细胞表面去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），实现核酸药物与小分子药物的协同递送，也显著改善了多种肝病模型疗效，为肝病精准治疗提供了新策略。

该研究发现：(1) 通过GalNac修饰的RBC-EVs，显著增强其被肝实质细胞摄取的效率，同时减少非靶器官分布；(2) 发现并证实ASGPR介导的内化是GalNac-RBC-EVs靶向作用的关键机制；(3) 多肝病模型验证（示意图如下）：① 急性肝衰竭（ALF）：GalNac-RBC-EVs搭载miR-155反义寡核苷酸（ASO），通过抑制肝实质细胞凋亡、焦亡和坏死性凋亡减轻炎症反应；② 非酒精性脂肪肝（NAFLD）：递送PARP-1抑制剂PJ34，减少肝脂质沉积；③ 肝癌（HCC）：联合Rab7-siRNA与PJ34，通过阻断溶酶体降解通路延长药物滞留，抑制肿瘤生长；④ 另外，治疗剂量下未观察到心、肝、肾毒性，且GalNac-RBC-EVs稳定性达6个月以上。该研究将GalNac修饰技术与红细胞EVs平台结合，解决了肝病治疗中靶向性差和药物协同递送的难题。

示意图：GalNac-RBC-EVs递送核酸与小分子药物治疗多种肝病模型

浙江大学医学院附属第二医院张根生主任医师、山东大学齐鲁医院秦伟栋与李琛副主任医师、浙江大学基础医学院蔡志坚教授是论文的共同通讯作者。山东大学齐鲁医院黄小芳医师是论文的第一作者。

参考文献：Protective Effects of GalNac-Modified Red Blood Cell-Derived Extracellular Vesicles Against Liver Diseases. Int J Nanomedicine. 2025 Jul 15; 20:8993-9017. doi: 10.2147/IJN.S510937.