索托韦单抗与常规护理在因COVID-19住院患者中的比较（RECOVERY）：一项随机、对照、开放标签、平台试验
研究背景
早期研究显示，靶向SARS-CoV-2刺突蛋白的中和性单克隆抗体可降低高风险患者的住院或死亡风险。在住院患者中，单克隆抗体对死亡率的益处主要限于尚未产生抗SARS-CoV-2抗体的患者。RECOVERY试验中的casirivimab–imdevimab比较是最大规模的中和性单克隆抗体治疗研究。
随着omicron变异株的出现，大多数中和性单克隆抗体对变异株的效力显著下降。sotrovimab对omicron变异株仍保留一定的体外活性，但对2024年后流行的变异株耐药性增强。
该实验是第二大针对因COVID-19住院患者使用中和性单克隆抗体治疗的试验。首次在omicron感染和以接种疫苗为主的群体中进行评估。使用血清抗原浓度识别高死亡风险患者，sotrovimab在抗原水平较高患者中显示出死亡率降低的趋势。
单克隆抗体治疗仍可能使部分住院患者受益，尤其是免疫反应不足者。耐药变异株的出现凸显开发新型中和抗体疗法的必要性。血清病毒抗原浓度测量为靶向治疗提供了潜在方法，但需进一步验证。
方法
研究设计与参与者：RECOVERY试验是一项随机、对照、开放标签、适应性平台试验。在英国107家医院招募因COVID-19肺炎住院患者。患者需确诊SARS-CoV-2感染并伴有肺炎综合征，且无重大医疗风险。排除年龄<12岁或体重<40 kg者。
随机化与设盲：患者以1:1比例随机分配至常规护理加sotrovimab组或单独常规护理组。试验采用析因设计，允许同时参与其他治疗比较组。除数据监测委员会外，其他人员在28天随访期间对结局数据设盲。
操作流程：基线数据通过网络病例报告表收集，包括人口统计学信息、疫苗接种状态等。血清样本和鼻拭子用于检测SARS-CoV-2核衣壳抗原、抗刺突抗体和抗核衣壳抗体。根据中位值将患者分为血清核衣壳抗原高水平或低水平。
干预措施：分配至sotrovimab组的患者接受1g静脉输注。患者护理由主管医生根据常规实践决定。
主要结局为28天全因死亡率。次要结局包括出院时间、有创机械通气或死亡的复合结局。安全性结局包括输注反应、心脏心律失常、血栓、出血等。
使用Cox模型计算风险比，调整年龄和随机化时的通气状态。意向性治疗分析比较随机分配至sotrovimab组与常规护理组的患者。预设异质性检验比较不同基线特征的治疗效果。
研究结果
主要发现：抗原水平高的患者：sotrovimab组355人中有82人死亡（23%），而常规护理组365人中有106人死亡（29%）（RR 0.75，95% CI 0.56–0.99；p=0.046）。
整体人群分析：sotrovimab组828人中有177人死亡（21%），常规护理组895人中有201人死亡（22%）（RR 0.95，95% CI 0.77–1.16；p=0.60）。
病毒学结果：sotrovimab组与第3天和第5天的鼻拭子病毒RNA拷贝数无显著差异。
安全性：781名接受sotrovimab的患者中，12人（2%）出现输注反应，未发现其他显著安全性问题。
在基线血清SARS-CoV-2抗原水平较高的患者中，sotrovimab与常规护理的疗效对比，sotrovimab在抗原水平较高的患者中显著降低了28天死亡率，sotrovimab组出院比例略高，但统计学上无显著差异，有创通气或死亡的复合终点以及病毒学结局无明显统计学差异。
28天死亡率：抗原水平高的患者中，sotrovimab组死亡率显著低于常规护理组（23% vs 29%）。整体人群中，两组死亡率无显著差异（21% vs 22%）。
主要和次要结局：抗原水平高的患者中，sotrovimab组28天内出院比例（66% vs 62%）和死亡率（23% vs 29%）均优于常规护理组。整体人群中，两组在出院时间和死亡率上无显著差异。
亚组分析：在抗原水平高的患者中，sotrovimab的疗效在不同基线特征（如年龄、性别、种族）中保持一致。
讨论
sotrovimab在抗原水平高的患者中显示出死亡率降低，但在整体人群中未观察到显著效果。SARS-CoV-2变异株对sotrovimab的耐药性限制了其当前的实用性。
血清病毒抗原浓度的测量可能有助于识别高死亡风险患者，但需要进一步验证。
需开发具有持久中和活性的新型单克隆抗体疗法，以应对当前和未来SARS-CoV-2变异株。
总结
sotrovimab在抗原水平高的因COVID-19住院患者中可降低28天死亡率，但在整体人群中未显示显著效果。尽管存在耐药性问题，但这些结果表明靶向中和抗体治疗仍可能使部分高死亡风险患者受益。未来应用需要开发新型单克隆抗体疗法，并进一步验证血清病毒抗原浓度作为治疗靶向的生物标志物。
