持续按需膈肌神经刺激预防机械通气期间膈肌不活动：1期临床试验（STIMULUS）

摘要

理论基础：

有创机械通气期间膈肌不活动可能使肺和膈肌易于损伤，并与不良临床结局相关。

目的：

评估持续按需膈肌神经刺激辅助机械通气在无呼吸驱动的情况下维持膈肌活动至少24小时机械通气的可行性。

方法：

在一项单中心I期临床试验中，对急性低氧性呼吸衰竭或胸部手术后接受有创机械通气的患者进行经静脉膈肌神经刺激，与机械通气同步。当呼吸机而不是由患者启动呼吸时，输送膈肌神经刺激，直到进行成功的自主呼吸试验或长达7天。共同主要结局是在干预的前24小时内维持膈肌活动的安全性和可行性。

测量和主要结果：

20名参与者入组，19名接受了研究手术。所有19例患者（100%）均成功启动膈肌神经刺激，18/19例（95%）患者在最初24小时内的被动机械通气时间中，目标膈肌活动维持≥50%。膈肌神经刺激耐受性良好;术前锁骨下导管置入后发生1例与器械无关的气胸。

结论：

持续按需膈肌神经刺激辅助机械通气是可行的，可预防机械通气时膈肌失活。

关键词：呼吸衰竭，肺损伤，膈肌，呼吸肌，膈神经

引言：

机械通气期间横隔膜不活动与肺不张（伴随肺应力和张力增加）、横隔膜萎缩和功能障碍以及血流动力学损害有关（1-4）。在机械通气过程中预防膈肌不活动可能会改善危重患者的预后（2，5）。中间水平的膈肌活动与相对保留的膈肌质量和功能以及机械通气的释放率增加有关（1）。

在机械通气期间，达到适当水平的膈肌活动可能具有挑战性（6，7）。膈神经刺激（也称为膈肌神经刺激）提供了一种无需患者努力即可直接引起膈肌收缩的方法（8）。通过神经刺激维持隔膜活动的生理水平可以预防肺不张（3，9，10），改善呼吸力学和气体交换（10-12），增加心输出量（4），并降低肺血管阻力以保护右心室功能（8，13）。预防肺不张可降低肺应力和应变，并可能降低呼吸机引起的肺损伤的风险（3，9，14）。临床前证据表明，膈肌神经刺激也可能减轻与正压通气相关的急性神经炎症（15-18）。

迄今为止，作为康复策略，已在数天内每天间歇性应用短暂的膈肌神经刺激（持续数分钟）2至3次，或持续短时间（≤1-2小时）以评估短期生理效应（3，12，19-23）。当呼吸驱动缺失时，使用膈肌神经刺激与机械通气“按需”同步维持膈肌活动的可行性、耐受性和安全性——一个被称为隔膜神经刺激辅助通气的策略。在长时间段（24小时或更长）内的情况尚未描述。

STIMULUS试验旨在确定连续按需膈肌神经刺激辅助通气的安全性和可行性，以在呼吸驱动缺失期间维持膈肌活动与机械通气同步长达7天。作为次要目的，我们评估了机械通气期间使用按需膈肌神经刺激时膈肌厚度和功能的变化，包括与未接受膈肌神经刺激的匹配历史对照进行的探索性比较。本研究的一些结果之前已经以摘要的形式进行了报告（24）.

方法

研究设计：

STIMULUS（NCT 05465083）是一项在四级学术重症监护病房（多伦多综合医院，多伦多，加拿大）进行的I期单中心临床试验。在研究开始前获得监管（加拿大卫生部）和伦理（大学健康网络研究伦理委员会; 22-5815）批准。

研究参与者：

根据需要至少24小时被动机械通气的合理可能性，从需要机械通气的三个不同患者人群中招募合格患者。

第1组的合格患者包括接受有创机械通气不超过7天的急性低氧性呼吸衰竭（AHRF）成人患者，在合格性评估时，以受控通气模式通气，无患者触发的呼吸机输送呼吸，无计划在未来6小时内过渡到辅助通气，48小时内无法脱离呼吸机。AHRF定义为PEEP ≥5 cm H2O时PaO 2/FiO 2 <300 mmHg或SpO 2/FiO 2 < 315%，或接受吸入一氧化氮治疗急性低氧血症，或接受体外膜肺氧合（ECMO）。第2组包括年龄在18至65岁之间的患者，这些患者接受了择期肺血栓动脉内膜切除术（PTE），术前肺血管阻力<1000达因/秒/厘米5。第3组包括因特发性肺纤维化的主要适应症而接受双侧肺移植（Lung Tx）的成年患者。

在所有三组中，如果患者存在左颈内静脉和左锁骨下静脉导管插入术的禁忌症、食管导管插入术的禁忌症、既存神经肌肉疾病、植入电子心脏或其他神经刺激器械或高体重指数（>70 kg/m2），则将其排除。还排除了过渡到临终护理的患者、入组另一项临床试验的患者（试验性治疗可能影响研究的主要结局）或治疗临床医生因其他原因认为不合适的患者。

第1组（AHRF）患者通过ICU每日筛查确定，并获得其替代决策者（SDM）的同意。对第2组（PTE）和第3组（肺Tx）的患者进行合格性评估，并在术前在诊所或病房签署知情同意书。

研究程序

通过专门的8.5 Fr三腔中心静脉导管（Lungpacer AeroPace Protect System，LAPS，Lungpacer Medical Inc.，埃克斯顿，PA，USA）放置在左颈内静脉或左锁骨下静脉中。在该位置，两个电极阵列分别横穿并邻近左右膈神经延伸（图S1）。导管定位通过插入过程中的心电图信号实时反馈或插入后胸部X线片上的放射性标记来确认。在确认放置后，自动或手动标测程序从左和右阵列中选择最佳电极，以刺激相应的膈神经（更多详细信息请参见补充资料）。

在入组时插入神经刺激导管（第1组）或在围手术期插入神经刺激导管以代替替代中心静脉通路（第2组和第3组）。一旦确立心肺稳定性（不再需要快速滴定麻醉剂或血流动力学支持;与临床团队联合评估），就在ICU进行电极标测，并且没有残留神经肌肉阻滞剂效应。成功标测后，对刺激输出进行滴定，以达到-5至-10 cm H2O的呼气阻塞压（Pocc），作为最近专家共识出版物中提出的中低水平呼吸努力（25，26）。通过放置在呼吸机回路中的气道传感器测量的气道压力的正偏转来感测每次时间触发（被动）呼吸，“按需”递送刺激。当患者触发呼吸机时（通过每次触发呼吸前气道压力的负偏转检测，灵敏度可调），刺激自动抑制，以避免患者呼吸时的膈肌神经刺激。

通过使用连接到呼吸机的食管探头（Servo-U，Getinge，Solna，Sweden）测量的膈肌电活动（Edi）连续监测刺激的充分性。根据刺激期间与-5 cm H2O的Pocc对应的Edi值，选择定义充分（靶向）刺激的最小Edi。研究者在每次器械检查时重新评估该个性化Edi目标，每天至少进行两次。床旁临床工作人员在观察到Edi高于或低于目标、呼吸机不同步、患者对神经刺激感到不适或作为标准治疗的一部分评估的新发心律失常时，立即通知研究者。必要时，可以暂时暂停膈肌神经刺激，以便运输到ICU外，进行成像或手术。

在开始膈肌神经刺激后，进行了一项巢式滴定研究，以评价不同剂量的神经刺激对心肺功能的影响（单独报告）。本研究在1-2小时内完成，之后应用按需膈肌神经刺激以维持目标Edi水平。在控制通气期间优先使用容量限制通气，以在神经刺激期间维持稳定的潮气量。镇静、镇痛、呼吸机设置和呼吸机撤机由临床团队根据常规研究中心方案和实践进行管理。7天后、首次成功进行自主呼吸试验（SBT）时或患者转为主动缓解时（以先发生者为准），停止按需膈肌神经刺激。根据临床团队的决定，神经刺激导管可以留在原位，以进行持续的中心静脉穿刺，最长可达30天。

测量和结果

呼吸机每分钟记录一次呼吸驱动（通过气道阻塞压量化，P0.1，用于确认呼吸驱动缺失的时间）和Edi。在每次设备检查和校准时测量Pocc，并确认相应的Edi目标。记录每个研究日成功重新标测和重新校准器械的能力。如前所述，在开始膈肌神经刺激前立即测量右半侧膈肌厚度，然后每天通过超声测量一次（27-30）。如前所述，在首次SBT时通过测量最大膈肌增厚分数（TFdimax）和最大吸气压（MIP）评价膈肌和呼吸肌功能（29，31，32）。在导管取出后48小时内，对参与者进行了与刺激（心律失常、呼吸机不同步、不适或疼痛）和导管插入术（血气胸、血管损伤、心律失常、插入或定位失败、管路相关感染或血栓形成）相关的安全性结局随访。随访患者直至第30天或出院，以了解临床结局，包括通气持续时间、拔管失败（定义为初次拔管后48小时内重新插管）、气管切开插入和全因死亡率。所有严重不良事件均由独立安全委员会审查并裁定与研究手术或器械的相关性。

分析

描述性统计量使用平均值和标准差、中位数和四分位距或计数和比例报告。主要可行性终点是装置成功展开，定义为：（i）神经刺激导管插入并确认适当放置，（ii）成功初始导管电极标测和校准，以及（iii）在治疗的前24小时内充分激活隔膜。充分的膈肌激活定义为Edi水平足以在至少50%的时间内产生Pocc ≤ -5 cm H2O，其中呼吸驱动缺失。

宣布可行性的具体标准是在20名参与者中的至少11名中成功部署。通过计算选择样本量，假设75%的患者符合可行性标准，20例患者将为成功展开的参与者比例提供可接受的精密度（95%置信区间为≤ 20%）。安全性是共同主要终点：得出干预安全性结论的标准是没有任何非预期严重器械不良事件（USADE），并且器械或手术相关严重不良事件（SAE）的发生率低于医学文献中确定的发生率（表S1）。使用线性混合效应模型评估膈肌厚度随时间的变化和膈肌萎缩>10%的每日概率，其中研究日作为固定效应，个体参与者作为随机效应。补充材料包括将STIMULUS中的隔膜厚度和功能与匹配的历史对照进行比较的附加分析，以及神经刺激器-呼吸机同步性的评价。

结果

研究人群

在2023年2月至10月期间，筛选了78名患者，招募了20名参与者（图1）。在19例患者中启动了研究程序。1例患者接受了肺移植，但错过了启动研究程序的时间窗。

在开始研究程序的19例患者中，8例为AHRF（第1组），8例为PTE后（第2组），3例为肺Tx后（第3组）。研究队列的基线特征见表1（组特异性特征见表S2）。

启动刺激的可行性

所有19名参与者均成功插入导管、标测双侧膈神经、校准和启动刺激。11例患者经颈内静脉插入导管，8例患者经锁骨下静脉插入导管。在无即刻膈肌神经刺激禁忌症的患者中，从入组（第1组）或到达ICU（第2组和第3组）到开始神经刺激的中位时间为3（IQR 2-4，范围2-7）小时。在第1组（AHRF）中，由于持续输注神经肌肉阻滞剂，3例患者的膈肌神经刺激启动分别延迟26、29和33小时。在第2组（PTE）中，1例患者因心肺不稳定和ICU入院后依赖心外膜起搏而延迟23小时启动。

在最初的24小时内保持足够的横膈膜活动的可行性

在研究的前24小时内，无呼吸驱动的中位时间为22小时（IQR 18-24小时）。在此期间，膈肌Edi在中位19小时（IQR 14-23小时）的刺激期间维持在或高于最小激活目标，相当于合格研究小时数的中位100%（IQR 97 - 100%）（图2）。19例患者中有18例（图2）实现了充分的膈肌活动（在缺乏呼吸驱动的前24小时内，每小时膈肌Edi等于或高于最小Edi目标，持续时间≥50%），满足预先规定的主要可行性标准。有关与会者的详细情况载于补编。

在所有参与者中，前24小时内膈肌神经刺激的中位Pocc（在校准和间隔重新评估时测量）为-7 cm H2O（IQR -6至-7 cm H2O，范围-2至-11 cm H2O）（图S2）。

安全性

研究期间报告了4起SAE（表2;详细描述见表S3）。1起SAE被裁定为与研究手术“明确相关”;发生在第2组（PTE）受试者中，当时手术前通过锁骨下途径插入的神经刺激导管位置不当，导致气胸。第1组（AHRF）的1例患者发生了另一起被裁定为与研究手术“可能相关”但与器械无关的SAE，该患者在拔管后因气道出血导致上气道阻塞而发生心脏骤停。在这种情况下，研究前几天经鼻放置食管导管进行Edi监测，随后发生ECMO相关出血素质可能导致鼻咽出血和气道阻塞。其他2起SAE被安全委员会裁定为与研究器械或手术无关（ICU出院后心脏骤停，以及转为主动缓解后死亡）。未报告USADE。总体而言，与神经刺激导管放置或膈肌神经刺激明确或可能相关的SAE发生率为1/19（5%，95% CI 0-15%）。由于观察到的SAE发生率不低于医学文献中先前报告的发生率，因此不符合预先规定的安全性标准（表S1）。

与器械或研究手术相关的不良事件包括1例导管错位（胸部X线片证实的头侧位置）、1例导丝插入期间房性快速性心律失常发作、4例电极选择和刺激启动期间心房异位发作以及1例可能与刺激相关的不适发作（表2）。心房异位与血流动力学损害无关，在停止刺激后立即终止，通过将导管重新定位到更远侧或从近端阵列中排除致病电极即可轻松解决。在SDM的要求下，一名参与者因咳嗽和间歇性痛苦（被认为可能归因于刺激）而提前停止干预（这个问题停药后未消退）。除此之外，膈肌神经刺激通常耐受良好。

在整个干预期间维持膈肌活动的可行性

在7天干预期间，呼吸驱动缺失的中位时间为31小时（IQR 18-44小时，范围0-127小时）。膈肌不活动或活动低于目标，持续时间中位数为0%（IQR 0-5%）小时，无呼吸驱动（图3）。按需膈肌神经刺激的中位持续时间为39小时（IQR 24-100小时）。当神经刺激激活时，每小时Edi在中位数22（IQR 17-39）小时内达到或超过最小Edi目标，占合格小时数的100%（IQR 95-100%）。在刺激期间，平均每日Pocc范围为-2至-14 cm H2O;在内源性呼吸驱动期间，Pocc范围为-2至-34 cm H2O（图S2）。与内源性呼吸驱动期间相比，刺激期间Pocc更可能处于中等努力范围（-5至-15 cm H2O）（OR 2.8，95% CI 1.3-6.1）。

每日尝试重新标测膈神经在所有病例中均获得成功，但1例接受静脉-静脉ECMO（股-颈静脉配置）的患者除外，该患者成功启动刺激，但随后尝试重新标测和刺激膈肌失败。研究期间的膈肌不活动期主要归因于未能注意到由咳嗽或吸痰引起的气道压力大幅波动触发的器械刺激自动暂停。这些暂停需要手动确认和重新推荐神经刺激。

膈肌评估和临床结局

在参与研究的19例患者中，1例在进入撤机期前死亡，1例在30天时保持被动通气，17例接受了至少一次SBT。其中，14人（82%）通过了第一次SBT。17例患者拔管，2例患者在48小时内重新插管（表S4）。1例患者行气管造口。到第30天，1例患者（5%）在ICU死亡。2例患者（11%）在医院死亡，均来自第1组。

基线时右半侧膈肌厚度中位数为2.1 mm（IQR 1.8 - 2.5 mm），膈肌厚度随时间推移平均每天增加0.1 mm（95% CI 0.0 - 0.1 mm/天，图4）。研究期间任何给定日期发生膈肌萎缩的概率为3%（95% CrI 0-11%），低于109例匹配的历史对照（19%，95% CrI 12-28%;校正比值比0.03，95% CrI 0.00-0.30，图S4）。首次SBT时，MIP中位数为39 cm H2O（n=15例患者，IQR 34 - 45 cm H2O），TFdi，max中位数为53%（n=15例患者，IQR 46 - 87%）。2/15例（13%）受试者的MIP ≤25 cm H2O（1例来自组1，1例来自组2）。与匹配的历史对照中的8/51（16%）相比，1/15（7%）的TFdi，max <20%（图S5，更多详情见补充资料）。

讨论

在该I期临床试验中，持续按需膈肌神经刺激辅助通气策略在有创机械通气期间维持膈肌活动被证明是高度可行的。在7天的干预期内，当呼吸驱动缺失时，膈肌神经刺激有效地维持了与机械通气同步的膈肌活动。在膈肌神经刺激过程中，大多数时间，运动努力水平（刺激过程中由Pocc评估）保持在狭窄的目标范围内。膈肌神经刺激通常耐受良好并且观察到的严重不良事件发生率与危重患者报告的发生率一致。需要进一步的临床试验来证实这种干预措施在重症患者中的安全性和有效性。

膈肌不活动介导肺、膈肌、循环和脑机械通气的多种医源性并发症。保持膈肌活动可以预防这些并发症并改善结果。在许多临床试验中，膈肌神经刺激已经显示出对机械通气患者的益处（20，33，34）。在之前的II期试验中，在难以脱机的患者中每天两次给予膈肌神经刺激，可增加呼吸肌强度，但并未改善脱机成功的主要终点（20）。在中度ARDS患者中，与受控通气同步输送的膈肌神经刺激与通气分布、呼吸力学和血流动力学的显著改善相关（12）。值得注意的是，该受益仅在主动神经刺激治疗期间维持，表明长时间维持膈肌活动对于获得临床相关受益可能很重要。在本试验中，我们发现在机械通气期间使用膈肌神经刺激维持膈肌活动数小时至数天是可行的，可能使膈肌激活的任何更广泛的生理益处得以持续。

虽然很难预测哪些患者将继续需要长时间的被动通气，但许多机械通气患者有中心静脉导管插入术的替代适应症。如果干预是安全的，可行的，有益的，和成本效益，需要可靠的预测可能变得不那么相关。尽管样本量较小，但本研究的数据表明，接受静脉-静脉ECMO（体外膜肺氧合）治疗的患者从经静脉神经刺激中获益的可能性可能稍低。我们在维持这些患者的膈肌神经刺激时遇到了一些困难，可能是因为存在大型静脉ECMO插管。此外，隔膜不活动相对不太常见，因为呼吸努力可以通过吹扫气体流量的滴定容易地管理。我们还发现肺移植后膈肌活动恢复相对较快。

本试验中观察到的膈肌萎缩率非常低，与使用神经刺激预防膈肌不活动可能预防膈肌废用性萎缩的假设一致（通过探索性事后分析证实）。本试验的结果表明，有创机械通气期间，有必要对膈肌神经刺激作为维持和控制膈肌活动的策略进行进一步的临床研究。

膈肌神经刺激的剂量和持续时间（即，横膈膜收缩的幅度）以获得最佳治疗效果仍然不确定;我们采用了相对低剂量的刺激（以-5至-10 cm H2O的Pocc为目标）以避免引起横膈膜损伤或疲劳。引起的膈肌收缩和机械通气之间的有效同步可能是避免负荷引起的肌肉损伤的关键（35）。在这项试验中，膈肌收缩几乎总是与呼吸机输送的呼吸同步。根据既往研究，观察到的膈肌厚度较基线增加引起了与神经刺激相关的可能肌肉损伤或水肿的担忧（1，5）。然而，先前在多项研究中观察到神经刺激期间隔膜厚度随时间推移而增加（21，36，37）。这种增加可能与（i）最近报道的机械通气期间横膈膜中的细胞外基质扩张有关，或（ii）由于先前描述的与横膈膜神经刺激相关的呼气末肺容量增加而引起的肌肉缩短（3，9，12，38）。在目前报告中，第一次SBT时的膈肌功能通常高于可接受的下限，表明临床上重要的膈肌损伤不太可能。

该研究的局限性包括样本量小，需要受控机械通气超过24小时的参与者数量相对较少。本试验中纳入的患者人群是基于24小时内初始膈肌不活动的高风险选择的;无法推断这些人群中的任何一个是否会从干预中维持临床获益。需要进一步的临床研究来确定干预的受益、安全性和风险。鉴于单组试验设计，评估膈肌功能的团队成员不能对干预设盲。通过超声而不是参考技术（抽搐磁刺激气管压力）评估膈肌功能，尽管膈肌增厚分数与参考技术密切相关（39）。本试验由一组经过培训的呼吸生理学家在一个中心进行，他们具有管理晚期呼吸衰竭的专业知识;需要提供关于在非专家环境中作为常规临床护理一部分提供膈肌神经刺激的可行性的更多信息。由于大多数患者在刺激期间的膈肌活动保持相对稳定，因此在未来试验中可能不需要选择性每日重新校准。

总之，持续按需膈肌神经刺激辅助通气可防止膈肌不活动，似乎是可行的，耐受性良好。需要进一步的临床试验来证实该策略在机械通气患者中的安全性和临床获益。

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